Mus med hjerneceller fra mennesker skal gi ny innsikt i hjernesykdommer. Men studien reiser en rekke alvorlige etiske spørsmål, sier forskere.
Mus har fått transplantert inn en minihjerne utviklet fra menneskeceller. De menneskelige minihjernene blir en del av musene.(Illustrasjonsfoto av museoperasjon: Peter Porrini/Shutterstock/NTB)
På et laboratorium ved Stanford University i USA har forskere klart å skape en ny type mus med et «hull» i hjernen.
«Hullet» gir forskerne plass til å sette inn noe nytt: Små minihjerner laget av celler hentet fra mennesker.
– Transplantasjonen skjer få dager etter at musene er født, sa professor Sergiu Pasca, som leder forskningen, på et digitalt pressemøte der den danske forskningsavisen Videnskab.dk deltok.
– Ved hjelp av et kirurgisk inngrep plasserer vi dem (de menneskelige hjernecellene, red.anm.) direkte i det tomme området i musenes hjerne.
Hele framgangsmåten er beskrevet i en ny studie i det vitenskapelige tidsskriftet Nature. Der argumenterer forskerne for at mus med menneskelige hjerneceller kan brukes som nye og bedre modeller for å undersøke sykdommer i hjernen – og kanskje kan det føre til nye behandlinger.
Om den nye studien
Forskerne har endret genene hos mus slik at de i praksis ikke utvikler hjernebark eller hippocampus. Hos mennesker er disse delene av hjernen viktige for avansert tenkning, hukommelse, språk, følelser og sanseinntrykk.
Musene med «hull» i hjernen får i stedet operert inn en minihjerne som består av hjernebark fra menneskeceller.
Disse minihjernene – kalt hjerneorganoider – er framstilt av menneskelige hudceller som først omprogrammeres til stamceller og deretter utvikler seg til 3D-strukturer av hjernebark.
– Disse transplanterte organoidene ser ut til å vokse godt. De fyller det meste av plassen, utvikler seg til et bredt spekter av menneskelige hjerneceller, organiserer seg i nevrale kretsløp og danner komplekse strukturer som minner om hjernebarkens vev, skriver Nature i en oppsummering av hvordan det går med det menneskelige vevet i musene.
Når forskerne deretter tester musenes atferd, ser de små forskjeller mellom musene med hull i hjernen og musene med transplanterte organoider, særlig ved oppgaver som krever motorikk og hukommelse.
Selv om studien er et teknologisk framskritt, påpeker danske forskere overfor Videnskab.dk at de små musene ved Stanford-laboratoriet reiser store etiske spørsmål.
– Akkurat nå er vi fortsatt langt unna en mus som plutselig kan gå rundt og tenke som et menneske, sier forsker Helle Bogetofte Barnkob, som selv jobber med minimodeller av hjernen i laboratoriet.
– Men man må hele tiden tenke ett skritt videre, og hvis de fortsetter å gjøre modellen bedre og bedre, er det vanskelig å si hvor vi ender opp.
Fanget i en musekropp?
Også Mickey Gjerris, som forsker på bioetikk ved Københavns Universitet, mener at studien roper på viktige etiske vurderinger om både mus og mennesker.
– Skrekkscenarioet er en menneskelig bevissthet som er fanget i en musekropp uten å kunne gi uttrykk for det, sier han til Videnskab.dk.
– Hvordan skulle du kunne teste om det skjer? Det kan vi ikke.
Forskerne bak den nye studien påpeker selv at de underveis i eksperimentene har involvert både etikere, filosofer, jurister og andre. De har også arrangert en etisk konferanse om musemodellene sine.
– Et avgjørende argument satte spørsmålstegn ved etikken i å ikke gjennomføre forskningen når mange hundre millioner mennesker lider av nevrologiske sykdommer som i dag ikke kan kureres, men som kanskje i morgen kan behandles takket være behandlingene vi oppdager ved å bruke denne modellen, sier studiens hovedforfatter, Sergiu Pasca, i en pressemelding fra Stanford University.
Pasca er professor i psykiatri og atferdsvitenskap.
Mer intelligente mus?
Den nye studien er bare enda et trinn i utviklingen av mus som bærer på hjerneceller fra mennesker.
Annonse
Allerede for 12 år siden fortalte en annen amerikansk forskergruppe blant annet til Videnskab.dk at de hadde sprøytet hjerneceller fra menneskefostre inn i mus – og at det hadde gjort musene mer intelligente.
– Man har transplantert menneskeceller til musehjerner i flere tiår og brukt det til å studere ulike sykdommer som for eksempel Parkinson, sier forsker Helle Bogetofte Barnkob som holder til ved Syddansk Universitet.
– Men det nye og litt sprø her er mengden og omfanget av de menneskelige cellene i musenes hjerner.
Dette er hjernen til en mus som har fått satt inn en menneskelig minihjerne. Før minihjernen ble satt inn, ble den merket med grønn og rød farge. Den hvite streken nederst til høyre er to millimeter lang og viser målestokken.(Foto: S. Pasca-laboratoriet, Stanford University)
Slik startet minihjerne-forskningen
Grunnlaget for den nye studien ble lagt for mer enn et tiår siden, da forskeren Sergiu Pasca og kona, Anca Pasca, ledet utviklingen av en slags minihjerner – også kalt hjerneorganoider.
Minihjernene ble laget ved å ta prøver av menneskehud. Hudcellene ble omdannet til stamceller – en type celler som kan programmeres til å utvikle seg til praktisk talt alle kroppens celler.
Deretter klarte forskerne å få stamcellene til å utvikle seg videre til hjerneceller og samle seg i tredimensjonale strukturer som minner om små hjerner.
I dag er det vanlig at forskere over hele verden bruker slike minihjerner – organoider – til forskning på hjernen og hjernesykdommer.
Som Helle Bogetofte Barnkob selv har skrevet om i en artikkel på Videnskab.dk, får hun for eksempel minihjerner framstilt av menneskeceller til å vokse i laboratoriet sitt i Odense.
Minihjerne satt inn i rotte
Men det er grenser for hva minihjerner i et kunstig laboratoriemiljø kan lære oss om den kompliserte hjernen vår, sier mannen bak hjernene.
– Vi kunne ikke studere kompleks menneskelig atferd i en petriskål, påpeker Sergiu Pasca i pressemeldingen fra Stanford University.
Annonse
Derfor tok han i 2022 steget videre og implanterte minihjernene sine i ei nyfødt rotte.
Rotta overlevde, og minihjernen med de menneskelige cellene ble en del av rottehjernen dens. Dermed bar rotta rundt på hjerneceller med genetisk materiale fra mennesket som hadde donert cellene sine til forskningen, påpeker Sergiu Pasca.
Problemet var at rottas egne hjerneceller og de menneskelige hjernecellene konkurrerte om plassen i hjernen.
Fordi rottas hjerneceller utviklet seg mye raskere enn de menneskelige hjernecellene, hadde rottecellene hjemmebanefordel i kampen om å erobre plass.
Sørget for å fylle «hullet» i hjernen
Det er her den nye studien av mus med «hull» i hjernen kommer inn i bildet.
For å løse problemet i rotteforsøkene har forskerne i den nye studien skapt en ny type mus med god plass til de menneskelige minihjernene.
Ved å manipulere musenes gener har forskerne klart å avle frem mus som i praksis mangler hippocampus og hjernebarken – to viktige deler av hjernen som hos mennesker står for både avansert tenkning, språk, hukommelse og følelsesliv.
– En av de første oppdagelsene vi har gjort, er at dyrene fungerer overraskende godt selv om hjernene deres bare er halvparten så store og mangler rundt 98 prosent av hjernebarken og hippocampus, sa Sergiu Pasca på pressemøtet.
Til venstre: Hjernen til en vanlig «kontrollmus». Til høyre: Hjernen til en av de modifiserte musene som mangler store deler av hjernebarken.(Foto fra studien «Developmental xenocortication using human-derived organoids in mice», Nature (2026))
Når musene mangler hjernebarken og hippocampus fra de er nyfødt, står andre deler av hjernen klare til å overta funksjonen deres, forklarer han.
I den nye studien har de fylt tomrommet i hjernen før det ble overtatt av andre hjernedeler.
Tomrommet har de fylt med en ny hjernebark som er dyrket i laboratoriet deres og framstilt fra menneskelige stamceller. Fra mennesker som vel å merke har sagt ja til å la sine egne celler og arvematerialet sitt leve videre i mus, understreker Sergiu Pasca.
Annonse
– De aller fleste operasjonene var vellykkede, ifølge pressemeldingen fra Stanford University.
– Tre måneder etter det kirurgiske inngrepet var mer enn 90 prosent av hjernebarkvevet i musenes hjerner, målt i volum, menneskelig.
De menneskelige cellene fikk ifølge forskerne musene til å endre atferd.
Musene med «hullet» i hjernen som ikke ble fylt med menneskelige stamceller, hadde tendens til å gå litt ustødig og hadde problemer med å huske ting i nye omgivelser.
Mens musene med den transplanterte menneskelige hjernebarken hadde mer normal atferd som minnet om atferden hos helt vanlige mus.
– Det er ikke slik at musene med menneskelige celler plutselig kan gjøre noe vilt som de ikke kunne før, sier Helle Bogetofte Barnkob om forsøket.
– De ser ikke umiddelbart ut til å ha blitt smartere, og når man ser på arkitekturen i hjernebarken deres, er den heller ikke organisert helt riktig.
– Derfor forventer man heller ikke umiddelbart at de plutselig var blitt kjempesmarte.
Oppdaget store hjerneceller
Likevel oppdaget forskerne at musehjernene som fikk transplantasjon, begynte å produsere en spesiell type hjerneceller som forskerne kaller Von Economo-nerveceller eller bare VEN.
Dette er ganske store hjerneceller som aldri før er blitt lagd i et laboratorium og som normalt bare finnes hos mennesker, menneskeaper og noen få andre store pattedyr.
Sergiu Pasca påpeker at folk med en bestemt type demens som ofte oppstår tidlig i livet – såkalt frontotemporal demens – ser ut til å ha færre av disse VEN-hjernecellene.
Annonse
– Nå kan vi generere disse sjeldne cellene fra en frisk person og studere dem i et levende dyr som kan vise atferd, for å lære mer om hva de gjør, sier han i pressemeldingen.
– Eller vi kan hente ut celler fra pasienter med frontotemporal demens – eller andre nevrologiske lidelser – og overføre dem til mus, teste dyrene for cellulære eller kretsløpsrelaterte tegn på atferdsmessige forstyrrelser og deretter teste mulige behandlinger.
Sergiu P. Pașca er født i Romania i 1982. Han er kjent og hedret for arbeidet sitt med å skape og bruke modeller av menneskehjernen i form av minihjerner basert på stamceller.(Foto: Stanford University / CC BY-SA 4.0)
Helle Bogetofte Barnkob er ikke overbevist om at mus med transplanterte mini-menneskehjerner er riktig vei å gå for framtidas hjerneforskning.
– Man kan ikke avvise argumentene deres om at du kan se ting i musemodellen om hjernens nettverk, blodtilførsel og kommunikasjonsveier som kan være vanskelige å etterligne i et laboratorium, sier hun.
– Men jeg synes det virker som en veldig vanskelig vei å gå.
– Det positive med humane hjerne-organoider som vokser i laboratoriet, er jo nettopp at man kan undersøke hjernen uten å bruke forsøksdyr. Personlig vil jeg derfor heller arbeide for å gjøre modellene i laboratoriet bedre.
For bioetikeren Mickey Gjerris reiser den nye studien også «en rekke alvorlige etiske spørsmål».
Ut over det helt generelle dyreetiske spørsmålet ved å utsette dyr for «ganske voldsomme eksperimenter» – fjerne hjernene deres og erstatte dem med nye – er han særlig bekymret for to etiske aspekter:
For det første vekker blandingen av arter – her mennesker og mus – ifølge Gjerris psykologisk motvilje hos mange:
– Overskridelsen av grensene mellom arter har alltid gjort noe med oss. Vi synes generelt at det er foruroligende, sier han.
For det andre mener han det er problematisk at vi ikke har mulighet til å teste om det kan bli skapt en form for menneskelig bevissthet i musas hjerne.
– Det er problematisk nok å utsette mus for disse forsøkene og atferdstestene, for mus har i likhet med andre dyr også en form for bevissthet. Men noe så alvorlig som risikoen for å skape en menneskelig bevissthet i en musekropp reiser et helt annet nivå av etiske spørsmål, sier Gjerris.
– Vi kjenner ikke grensen
De amerikanske forskernes etiske komité ser ikke noen «velbegrunnet måte å forstå disse eksperimentene på som skapelsen av organismer med menneskelignende atferdsmessige eller kognitive evner som skulle gi grunn til større etiske betenkeligheter».
Den vurderingen har Gjerris vanskelig for å følge:
– Til det må jeg bare si: Det kan de ikke vite. Det finnes ingen sikker måte å teste musenes bevissthet på. At komiteen ikke kan forestille seg det, sier mer om deres egen fantasi enn om musenes nivå av bevissthet, sier han.
Helle Bogetofte Barnkob er ikke bekymret nå for at de amerikanske musene har fått menneskelig bevissthet, fordi hjernene deres fortsatt er en relativt enkel modell – og fordi de ikke viser noen tegn til endring i atferd.
Men hun er enig i at jo mer avansert musemodellen blir – og jo større vitenskapelig verdi den får – desto større er risikoen for at det en dag blir skapt en mus med noe som minner om menneskelig bevissthet.
– Det er forsket veldig mye på bevissthet, men det er superkomplekst, og vi vet fortsatt ikke hvordan den oppstår, sier hun.
– Derfor vil det også være veldig vanskelig å si når man potensielt en dag har kommet dit at modellen er så avansert at det er mulighet for bevissthet.
