Det finnes i dag ingen kur mot ALS – Amyotrofisk lateral Sklerose. Og andelen som får sykdommen i Norge, har doblet seg siden 1950-tallet.

I ALS blir nerveceller i hjernen og ryggmargen ødelagte og dør. Det er nerveceller som er avgjørende for at vi skal kunne styre musklene våre og bevege oss.

Nervecellene som ødelegges i hjernen, kalles øvre motornevroner. De som ødelegges i ryggmargen, kalles nedre motornevroner.

Én viktig grunn til at de ødelegges, er at proteinet TDP-43 bretter seg feil og hoper seg opp i disse cellene. Opphoping av dette proteinet skjer hos mer enn 90 prosent av personer med ALS.

Nå har forskere ved Norwestern University i Chicago utviklet et stoff som ser ut til å stanse ødeleggelsene av øvre motornevroner hos mus, ifølge en ny studie som ble publisert i Clinical and Translational Medicine denne uka.

Stoffet ble utviklet for å redusere proteinfeilen i sykdommer der dette skjer.

Etter 60 dagers behandling, så de ALS-syke hjernecellene fra mus ut til å ha frisknet til, ifølge en pressemelding fra universitetet.

Men hva kan funnet bety i jakten på en behandling mot ALS hos mennesker?

Vil det gjøre mennesker friskere?

– Jeg synes dette er interessant, sier overlege og professor i nevrologi ved Haukeland Universitetssykehus, Ole-Bjørn Tysnes til forskning.no.

– Vi har ingen medisiner som behandler sykdommens ødeleggelse av de øvre motornevronene. Vi har utelukkende medisiner for nedre motornevroner, og de hjelper lite – de gir bare en beskjeden forlenget overlevelse.

Tysnes har i mange år forsket på utbredelsen av ALS i Norge og på plagene pasientene har. I tillegg har han drevet ALS-klinikken på Haukeland der de diagnostiserer og behandler personer med ALS.

– Hvis disse forskerne har funnet et stoff som reduserer ødeleggelsen av de øvre motornevronene i pasienter med ALS, vil det være av stor interesse, sier han.

– Men vi må ta forbehold om at dette kanskje ikke vil virke i pasienter. Det er også tidligere prøvd ut en rekke stoffer som har vært lovende på laboratoriet, men som har vist skuffende resultater på mennesker.

Liten effekt på symptomene

Selv om stoffet gjorde de ALS-rammede cellene i hjernen til musene friskere, ble ikke de ALS-rammede nervecellene nede i ryggmargen bedre.

De nedre motornevronene tar imot signaler fra de øvre og sender de avgjørende signalene ut i musklene.

Og stoffet til forskerne påvirket heller ikke ALS-musenes fysiske symptomer stort. I bare én av testene musene gikk gjennom, så forskerne en viss effekt, ifølge Tysnes.

– Forskerne ser ut til å ha spennende data, men data på ALS-mus er dessverre skuffende. Effekten synes beskjeden, sier han.

– Muligens kan dette ha sammenheng med at forskerne ikke klarte å vise effekt på ALS-forandringer i nedre motornevron.

Vi vet foreløpig heller ikke om pasienter vil tolerere behandlingen eller om den vil virke på mennesker, understreker han.

Kan likevel være gjennombrudd

– Men teorien de baserer seg på, er riktig. Og hvis dette stoffet kan hindre opphopning av proteinet TDP-43 i cellene hos ALS-pasienter, er dette et gjennombrudd, sier Tysnes til forskning.no.

Og det trengs gjennombrudd i forskningen på ALS-behandling.

Mangelen på positive resultater i studier med ALS-pasienter har motivert Northwestern-forskerne til å rette fokus mot de øvre motor-nervecellene.

Flere av behandlingene som testes, burde teste hvordan de syke nervecellene reagerer på behandlingen først, mener forskerne.

I tillegg til i ALS, ødelegges de øvre motornevronene også i primær lateral sklerose (PLS) og arvelig spastisk paraparese (HSP)

I studien oppdaget forskerne altså at stoffet de kaller NU-9, gjorde disse cellene mye friskere, i mus som er genmanipulert til å utvikle ALS.

Etter 60 dager var de ALS-syke nervecellene i musenes hjerner blitt mer intakte og større. Og cellegrenene som tar imot signaler fra andre nerveceller, var blitt mindre hullete, ifølge pressemeldingen.

Men dette gjaldt altså bare de ALS-rammede bevegelses-nervecellene i hjernen, og ikke de nedre motornervecellene som sitter ryggmargen.

Viktig å gjøre disse cellene friske?

Fordi stoffet bare er testet på mus foreløpig, er det fortsatt et langt lerret som må blekes før dette eventuelt blir en behandling for mennesker, mener ALS-forsker og professor i hjerneutvikling, ved Universitetet i Oslo, Joel Glover.

– Stoffet må gjennom kliniske studier og kanskje prekliniske studier hos andre større dyremodeller først, skriver han i en e-post til forskning.no.

– Ifølge studien hadde NU-9 ingen beskyttende effekt på nedre motornevroner, så det vil åpenbart ikke redde disse fra pågående degenerasjon, og lammelsene og døden som den fører til.

Målet til forskerne er å gjøre ytterligere tester av om stoffet er trygt å bruke for mennesker, og deretter gjøre studier blant personer med ALS.

Behandler årsak eller kjennetegn?

Ole-Bjørn Tysnes tror den nye studien kan bli viktig hvis stoffet kan hindre opphopning av proteinet TDP-43 i cellene i hjernen hos ALS-pasienter.

Selv om dette skjer i hos svært mange av personene med ALS, er det vanskelig å svare presist på om protein-opphopingen er hovedårsaken til sykdommen, mener han.

– Vi er usikre på om opphopningen av proteiner er en forsvarsmekanisme i cellene eller om proteinene faktisk ødelegger cellene.

I andre sykdommer er det andre stoffer som hoper seg opp. I Alzheimer-forskning har man prøvd å hindre opphopning av proteinet beta-amyloid, men man ikke klart å få positiv klinisk effekt i studier på mennesker, forteller Tysnes.

– Men at opphopningen av TDP-43 er et kjennetegn på ALS – det vet vi. Derfor er det veldig interessant med en metode for å prøve å hindre det.

– Kan ha konsekvenser i andre sykdommer også

Cirka tre personer per 100 000 får ALS i Norge hvert år.

Resultatene i den nye studien er interessante også fordi opphopninger, eller avleiringer, med proteiner skjer i flere sykdommer enn ALS, mener Tysnes.

– Det er liknende mekanismer i Parkinson og demenstilstander, selv om andre celler rammes der. Så jeg vil si at hvis dette stoffet virker i kliniske studier, kan det ha store konsekvenser, sier Tysnes.

Han er leder og initiativtager i studien NO-ALS der nesten alle som har ALS, har tilbud om å være med. Behandlingen som gis i studien, baserer seg på teorien om at sykdommen har sammenheng med energisvikt i motoriske nerveceller.

Behandlingen tar sikte på å bedre funksjonen i cellenes mitokondrier – delen av cellene som lager energi. Noen av funnene i studien kan stemme med grunnlaget i NO-ALS, ifølge Tysnes.

– Ifølge forskerne påvirker stoffet både proteinlesingen og energiproduksjonen i cellene. Dette er interessant, og det stemmer med grunnlaget vi jobber ut ifra i studien.

Stor økning i forståelse av ALS

Til tross for at en effektiv behandling lar vente på seg, forstår forskere nå mye mer om ALS enn de gjorde for få år siden, ifølge Tysnes.

Dette skyldes mest av alt forskningen som finner fram til genetiske faktorer i ALS, mener han. Det var også genforskningen som avdekket problemet med opphopning av proteinet TDP-43, forteller Tysnes.

Ny kunnskap om gener gir håp om nye ALS-behandlinger om noen år – i hvert fall for enkelte pasienter.

– Vi tror genetiske forklaringer på ALS er viktige. Men for de fleste pasientene er det en kombinasjon av gener som øker risikoen for ALS. Det er over 40 gener relatert til ALS. Enkeltgener kan føre til sykdommen, men dette gjelder bare for 5–10 prosent av tilfellene.

– Til tross for at det er en rekke gener som kan føre til ALS, har hele 95 prosent av ALS-tilfeller avleiringer med TDP-43 i cellene. Så selv om mange ulike gener kan øke risikoen, strupes de fleste inn mot samme mekanisme i cellene.

– Dette var kunnskap vi ikke hadde for få år siden, sier Tysnes til forskning.no.

Referanse:

H. Özdinler mfl: Improving mitochondria and ER stability helps eliminate upper motor neuron degeneration that occurs due to mSOD1 toxicity and TDP‐43 pathology. Clinical and Translational Medicine, 23. februar 2021.