Denne artikkelen er produsert og finansiert av NTNU - les mer.
Olaug Elisabeth Torheim Bergum og kollega Amanda Holstad Singleton har studert hvordan E.coli-bakterier reagerer når de blir utsatt for antibiotikumet Ciprofloxacin.(Foto: Lilja Brekke Thorfinnsdottir)
Slik forsvarer E. coli-bakterien seg mot antibiotika
Når bakterien oppdager skader på arvestoffet, sender den ut et SOS-signal som gjør at forsvaret prioriteres.
–
Bakteriene går i full alarm-modus, forteller NTNU-stipendiat Olaug Elisabeth
Torheim Bergum.
Se for deg at du har fått en lei halsbetennelse. Du er syk, det gjør vondt, og et besøk hos legen gjør det klart at smertene skyldes en bakterieinfeksjon. Så får du resept på antibiotika, som etter kort tid tar knekken på halsondet. Du blir glad og fornøyd – men hvordan oppleves dette fra bakterienes side?
Bakteriene får skader
– Når vi behandler bakterier med antibiotika, påfører vi dem skader. Disse skadene kan være mye forskjellig, men ofte er det snakk om skader på arvestoffet, på DNA-et. Slike skader aktiverer en SOS-respons i bakterien, sier Bergum ved Institutt for klinisk og molekylær medisin.
Hun har studert hvordan den sykdomsfremkallende bakterien Escherichia coli reagerer når den blir utsatt for små, ikke-dødelige mengder av antibiotikumet Ciprofloxacin.
Ciprofloxacin er i dag et av de mest brukte antibiotika i verden og virker ved å angripe DNA-et i bakteriecellene.
– Det binder seg til et protein som bistår i å opprettholde riktig struktur på DNA-et, ved å kutte og lime DNA-trådene. Dette er nødvendig fordi kopiering og avlesing av DNA skaper stress på DNA-molekylet, forklarer Bergum.
Prøver først å reparere
Proteinet
holder med andre ord orden på DNA-tråden mens bakteriecellen holder på med
sitt. Når bakterien skal dele seg, sørger det for at DNA-kopieringen foregår i
trygge og ryddige former. Men når antibiotikumet binder seg til proteinet,
hindres denne funksjonen. Da blir det rot.
– Da
dannes det skader på DNA-et, inkludert enkelttråder av ufullstendig DNA inne i
cellen, sier Bergum.
Når slike
enkelttråder oppstår, er det som om man tenner en fyrstikk under en
røykvarsler. Andre proteiner oppdager de ødelagte DNA-fragmentene, og alarmen
går. For bakteriecellene er dette en dramatisk situasjon, noe man også kan se
med det blotte øye.
– Da er
det alle mann til pumpene. Mange vanlige aktiviteter i bakterien, som å formere
seg, settes på pause. Dette gjenspeiles i at bakteriene endrer form. Vanligvis
er E.coli stavformet, men når de utsettes for Ciprofloxacin, blir de lange
filamenter. Bakterien prioriterer å reparere skaden.
Klarer de
ikke å reparere skaden feilfritt, går de videre til neste steg.
– Nytter
det ikke å reparere, så er siste utvei å endre DNA-et. Da muterer de. Denne
responsen hjelper dermed bakterier med å tilpasse seg og bli motstandsdyktige
mot antibiotika ved å bli resistente, sier Bergum.
Blir motstandsdyktige
mot antibiotika
Normalt
vil en antibiotikakur gis i så store doser at skadene på DNA-et blir for store
til å la seg reparere. Men ved Institutt for klinisk og molekylær medisin på
NTNU er forskerne interessert i å vite hva som skjer når bakteriene faktisk
vinner kampen mot antibiotikumet, ved å skru på SOS-responsen.
Å vite
nøyaktig hvordan reparasjonsprosessene og muteringen foregår, er viktig for å
kunne motvirke antibiotikaresistens.
Bergum og kollegene har derfor valgt å se
på hvordan «SOS-genene» aktiveres. De undersøker hvordan bakterien bruker proteiner og
små molekyler til å rette opp skadene som antibiotikumet forårsaker.
Annonse
– Når
alarmen går, aktiveres 60 ulike gener inne i cellen. Tidligere har man trodd at
genene har blitt aktivert over tid. Det vil si at man først aktiverer gener som
brukes til å lage de proteinene man trenger i den første fasen av
reparasjonsarbeidet, og deretter aktiverer de neste genene, sier hun.
Forskerne
ved NTNU fant imidlertid ut at alle genene aktiveres med en gang.
–
Reguleringen foregår ikke på gen-nivå, men på protein-nivå, sier Bergum.
Dette er
ny kunnskap, sier forskeren.
– Vi har
fått resultater som er annerledes enn det man har fått fra andre studier. Det
kan skyldes at vi har dyrket bakteriene i en bioreaktor, der vi har 100 prosent kontroll på vekstforholdene. Det gjør at vi får resultater som er
lettere å reprodusere.
Bidrar til nye
legemidler
Forskerne
har brukt metoder der de kan måle både genaktivering, proteiner og små
molekyler.
– Denne
studien er den første som har sett på alle disse tre nivåene av SOS-responsen
samtidig. Vi har også målt ganske hyppig, fra ett minutt etter at antibiotika
blir tilsatt bakteriene til to timer senere. Det gir en god forståelse av
tidsforløpet, sier Bergum.
Så kan
man kanskje tenke at det ikke burde være noe problem å hindre
resistensutvikling, ettersom det bare er å sørge for stor nok dose av
antibiotikumet. Men så enkelt er det ikke, ifølge Bergum.
– Når man
behandler en infeksjon, vil ikke alle bakterier eksponeres for antibiotikumet i
like stor grad. Dette kan skyldes forskjellig opptak mellom ulike vev og at
noen bakterier er naturlig mer motstandsdyktige. Dermed kan det skje
resistensutvikling hos noen av bakteriene.
Bakterier
kan også utvikle resistens ute i naturen.
– Det er
mye antibiotika ute i vann og avløp, og her vil det være i lave doser. Det er
derfor viktig at man får redusert bruken av antibiotika, sier Bergum.
Annonse
Den nye innsikten
i hvordan SOS-responsen fungerer vil være nyttig i utviklingen av nye
legemidler.
– Verden
trenger nye antibiotika og mer kunnskap om mekanismene rundt resistens. Ved å
skjønne mer om hvordan SOS-responsen fungerer, kan man utvikle stoffer som
angriper disse mekanismene. Slike stoffer, inhibitorer, kan så gis sammen med
for eksempel Ciprofloxacin for å hindre resistensutvikling, sier Bergum.