Katalin Karikó (t.h.) og Drew Weissman tildeles Nobelprisen for deres oppdagelser angående nukleosidbasemodifikasjoner som muliggjorde utviklingen av effektive mRNA-vaksiner mot COVID-19.(Illustrasjon: Niklas Elmehed / Nobel Prize Outreach)
Derfor fikk Katalin Karikó og Drew Weissman årets Nobelpris i medisin
Nobelprisen i fysiologi eller medisin 2023 tildeles Katalin Karikó og Drew Weissman. Her kan du lese begrunnelsen.
Katalin Karikó og Drew Weissman tildeles Nobelprisen for deres oppdagelser angående nukleosidbasemodifikasjoner som muliggjorde utviklingen av effektive mRNA-vaksiner mot COVID-19.
Vaksiner før pandemien
Vaksinasjon stimulerer dannelsen av et immunrespons mot en spesifikk patogen. Dette gir kroppen et forsprang i kampen mot sykdom ved senere eksponering. Vaksiner basert på drepte eller svekkede virus har lenge vært tilgjengelige, som vist ved vaksinene mot polio, meslinger og gulfeber. I 1951 ble Max Theiler tildelt Nobelprisen i fysiologi eller medisin for å ha utviklet vaksinen mot gulfeber.
Takket være fremgangen i molekylærbiologi de siste tiårene, har vaksiner basert på individuelle virale komponenter i stedet for hele virus blitt utviklet. Deler av den virale genetiske koden, som regel med koder for proteiner funnet på virusoverflaten, brukes til å lage proteiner som stimulerer dannelsen av virusblokkerende antistoffer. Eksempler er vaksinene mot hepatitt B-viruset og humant papillomavirus. Alternativt kan deler av den virale genetiske koden flyttes til et ufarlig bærervirus, en “vektor”. Denne metoden brukes i vaksiner mot ebolaviruset. Når vektorvaksiner injiseres, produseres det valgte virale proteinet i cellene våre, noe som stimulerer en immunrespons mot det målrettede viruset.
Produksjon av helvirus-, protein- og vektorbaserte vaksiner krever cellekultur i stor skala. Denne ressurskrevende prosessen begrenser mulighetene for rask vaksineproduksjon som svar på utbrudd og pandemier. Forskere har derfor lenge forsøkt å utvikle vaksineteknologier uavhengige av cellekultur, men dette viste seg å være utfordrende.
Nobelprisen i medisin 2023: Katalin Karikó og Drew Weissman
Katalin Karikó ble født i 1955 i Szolnok, Ungarn. Hun tok sin doktorgrad ved Universitetet i Szeged i 1982 og utførte postdoktorforskning ved Ungarns vitenskapsakademi i Szeged fram til 1985. Hun fortsatte deretter med postdoktorforskning ved Temple University i Philadelphia, og ved University of Health Science i Bethesda. I 1989 ble hun utnevnt til førsteamanuensis ved University of Pennsylvania, hvor hun forble til 2013. Etter det ble hun visepresident og senere senior visepresident ved BioNTech RNA Pharmaceuticals. Siden 2021 har hun vært professor ved Universitetet i Szeged og professor 2 ved Perelman School of Medicine ved University of Pennsylvania.
Drew Weissman ble født i 1959 i Lexington, Massachusetts, USA. Han medisin- og doktorgradsutdanning ved Boston University i 1987. Han gjennomførte sin kliniske praksis ved Beth Israel Deaconess Medical Center ved Harvard Medical School og postdoktorforskning ved National Institutes of Health. I 1997 etablerte Weissman sin forskningsgruppe ved Perelman School of Medicine ved University of Pennsylvania. Han er Roberts Family Professor i vaksineforskning og direktør for Penn Institute for RNA Innovations.
Kilde: Nobelkomiteen for fysikk eller medisin
Figur 1: Metoden for vaksineproduksjon før COVID-19-pandemien.(Illustrasjon: The Nobel Committee for Physiology or Medicine / Mattias Karlén)
mRNA-vaksiner: En lovende idé
I cellene våre overføres genetisk informasjon kodet i DNA til budbringer-RNA (mRNA), som brukes som en mal for proteinproduksjon. På 1980-tallet ble effektive metoder for å produsere mRNA uten cellekultur introdusert, kalt in vitro-transkripsjon. Dette avgjørende skrittet fremskyndet utviklingen av molekylærbiologi-anvendelser i flere felt. Ideer om å bruke mRNA-teknologier for vaksine- og terapeutiske formål tok også av, men det lå utfordringer i kø. In vitro-transkribert mRNA ble ansett som ustabilt og vanskelig å levere i cellene, og krevde utvikling av sofistikerte bærersystemer for å innkapsle mRNA. Dessuten ga in vitro-produsert mRNA opphav til betennelsesreaksjoner. Entusiasmen for å utvikle mRNA-teknologien for kliniske formål var derfor først begrenset.
Disse hindringene avskrekket imidlertid ikke den ungarske biokjemikeren Katalin Karikó, som var dedikert til å utvikle metoder for å bruke mRNA til behandlingsformål. Tidlig på 1990-tallet, da hun var assisterende professor ved University of Pennsylvania, var hun fast besluttet på å finne en måte å bruke mRNA som et terapeutisk middel. Det til tross for vanskeligheter med å overbevise forskningsfinansiører om prosjektets betydning. En ny kollega av Karikó ved universitetet hennes var immunologen Drew Weissman. Han var interessert i dendrittiske celler, som har viktige funksjoner i immunovervåking og aktivering av vaksineindusert immunrespons. De startet et fruktbart samarbeid, med fokus på hvordan forskjellige RNA-typer samhandler med immunsystemet.
Figur 2: mRNA inneholder fire forskjellige baser, forkortet som A, U, G, og C. Nobelprisvinnerne oppdaget at base-modifisert mRNA kan brukes til å blokkere aktivering av inflammatoriske reaksjoner (utskillelse av signaleringsmolekyler) og øke proteinproduksjonen når mRNA leveres til celler.(Illustrasjon: The Nobel Committee for Physiology or Medicine / Mattias Karlén)
Gjennombruddet
Karikó og Weissman la merke til at dendrittiske celler gjenkjenner in vitro-transkribert mRNA som et fremmed stoff, noe som fører til deres aktivering og frigjøring av inflammatoriske signaliseringsmolekyler. De lurte på hvorfor in vitro-transkribert mRNA ble gjenkjent som fremmed, mens mRNA fra pattedyrceller ikke ga opphav til den samme reaksjonen. Karikó og Weissman forsto at noen kritiske egenskaper må skille de forskjellige typene mRNA.
RNA inneholder fire baser, forkortet A, U, G, og C, som tilsvarer A, T, G, og C i DNA, og som utgjør bokstavene i den genetiske koden. Karikó og Weissman visste at basene i RNA fra pattedyrceller ofte er kjemisk modifiserte, mens in vitro-transkribert mRNA ikke er det. De lurte på om fraværet av endrede baser i det in vitro-transkriberte RNA-et kunne forklare den uønskede inflammatoriske reaksjonen. For å undersøke dette produserte de forskjellige varianter av mRNA, hver med unike kjemiske endringer i basene, som de leverte til dendrittiske celler.
Resultatene var slående: Den inflammatoriske responsen ble nesten eliminert når baseendringer ble inkludert i mRNA. Dette var et paradigmeskifte i vår forståelse av hvordan celler gjenkjenner og reagerer på forskjellige former for mRNA. Karikó og Weissman forsto umiddelbart at deres oppdagelse hadde stor betydning for bruk av mRNA som terapi. Disse banebrytende resultatene ble publisert i 2005, femten år før COVID-19-pandemien.
I ytterligere studier publisert i 2008 og 2010 viste Karikó og Weissman at levering av mRNA, generert med baseendringer, markant økte proteinproduksjonen sammenlignet med umodifisert mRNA. Effekten skyldtes redusert aktivering av et enzym som regulerer proteinproduksjon. Gjennom sine oppdagelser, som reduserte inflammatoriske respons og økte proteinproduksjon, hadde Karikó og Weissman eliminert avgjørende hindringer på veien til medisinsk bruk av mRNA.
Interessen for mRNA-teknologi begynte å vokse, og i 2010 arbeidet flere selskaper med å utvikle metoden. Vaksiner mot Zika-virus og MERS-CoV ble utforsket; sistnevnte er nært beslektet med SARS-CoV-2. Etter utbruddet av COVID-19-pandemien ble to basemodifiserte mRNA-vaksiner, som koder for SARS-CoV-2 overflateprotein, utviklet i rekordfart. Beskyttelseseffekter på rundt 95 prosent ble rapportert, og begge vaksinene ble godkjent allerede i desember 2020.
Den imponerende fleksibiliteten og hastigheten som mRNA-vaksiner kan utvikles med, baner vei for bruk av den nye plattformen også for vaksiner mot andre smittsomme sykdommer. I fremtiden kan teknologien også brukes til å levere terapeutiske proteiner og behandle noen krefttyper.
Flere andre vaksiner mot SARS-CoV-2, basert på forskjellige metoder, ble også raskt introdusert, og til sammen har mer enn 13 milliarder COVID-19 vaksinedoser blitt gitt globalt. Vaksinene har reddet millioner av liv og forhindret alvorlig sykdom hos mange flere, noe som har tillatt samfunn å åpne opp og returnere til normale forhold. Gjennom deres grunnleggende oppdagelser om viktigheten av basemodifikasjoner i mRNA, bidro årets Nobelprisvinnere kritisk til denne transformative utviklingen under en av de største helsekrisene i vår tid.
